李蓉蓉 麻豆 Nature：揭示蝾螈体内超明锐的 mTOR 分子在受伤后的组织再生中起着至关迫切的作用
起首：生物谷原创 2023-08-03 17:49李蓉蓉 麻豆
这是大当然的奥密之一：蝾螈（axolotl）是若何领有超等硬汉般的智商，险些不错再生教授体的任何部位？多年来，科学家们一直在考虑蝾螈令东说念主咋舌的再生智商，为东说念主类的伤口愈合提供参考。这是大当然的奥密之一：蝾螈（axolotl）是若何领有超等硬汉般的智商，险些不错再生教授体的任何部位？多年来，科学家们一直在考虑蝾螈令东说念主咋舌的再生智商，为东说念主类的伤口愈合提供参考。
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如今，在一项新的考虑中，来自好意思国斯坦福大学医学院和加州大学旧金山分校的考虑东说念主员在了解蝾螈与其他动物的区别方面得回了飞跃性的进展。他们发现蝾螈体内有一种超明锐的 mTOR 分子，这种分子是卵白坐褥的开启-关闭开关。就像求生者会在地下室储存不易腐坏的食品以备未雨缠绵相似，蝾螈细胞也会储存mRNA分子，而mRNA含有抒发卵白的遗传教唆。易于激活的 mTOR 分子和随时可用的 mRNA库的蚁合意味着，在受伤后，蝾螈细胞不错赶紧产生组织再生所需的卵白。干系考虑遵循发表在2023年8月3日的Nature期刊上，论文标题为“Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration”。
论文通信作家、斯坦福大学医学院遗传学副训诫Maria Barna说，“到现在为止，咱们还很难细目蝾螈体内对再生后劲至关迫切的单个分子的具体变化。咱们在了解若何最终掌握 mTOR 通路以提妙手类再生后劲方面得回了首要进展。”
从 mRNA 到卵白
畴昔，科学家们在试图弄清蝾螈若何再生悉数这个词肉体部位---包括腿、尾巴、眼睛甚真腹黑---时，重心存眷蝾螈受伤后mRNA分子水平的变化情况。弥远以来，科学家们一直用 mRNA 分子水平来代表卵白水平；毕竟，在卵白产生之前，mRNA 必须存在。关联词，这些考虑只揭示了受伤后mRNA分子的产生情况，而莫得揭示mRNA翻译成卵白居品的情况。
Barna说，“受伤后会出现数百种mRNA转录本，但是科学家们真地很难弄澄莹蝾螈的再生后劲究竟是什么。”
她的执行室收受了一种不同的方式，重心考虑伤口近邻哪些mRNA分子附着在核糖体上，其中核糖体是制造卵白的小分子机器。这匡助他们锁定了哪些卵白正在被制造，而不是哪些mRNA分子在受伤部位近邻轻浮。常常情况下，当细胞遭逢应激时（如受伤后），它们会减少卵白的合座产生以迫害能量，因此Barna团队展望与核糖体蚁合的 mRNA 分子会减少。相背，他们却看到了更多。
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卵白合成激活对蝾螈毁伤的影响，而对小鼠无影响。图片来自Nature， 2023， doi:10.1038/s41586-023-06365-1。
Barna说，“当咱们清爽到当蝾螈失去一条肢体时，它内容上增多了卵白合成，尽管需要付出能量代价，这确实一个180度的大更变。”
进一步的执行标明蝾螈细胞会“囤积”mRNA，在职何技术齐只可翻译不到20%的mRNA。当这些作家分析蝾螈若何对毁伤作念出响当令，他们发现卵白合成被激活，导致数百个储存的mRNA转录本被翻译。这种弥远储存也诠释了再生历程中卵白合成的速率。
论文第一作家、斯坦福大学医学院博士后学者Olena Zhulyn博士说，“咱们有一种直观，更仔细地不雅察卵白合成会很迫切。但咱们万万没思到，卵白合成尽然是揭开蝾螈再生之谜的要道。”
与 mTOR 的考虑
问题仍然存在：是什么激活了mRNA，使它们在蝾螈失去肉体部位后与核糖体蚁合？这些作家真贵到，许多囤积的 mRNA 分子在 mRNA 的一端有一个分享的核苷酸序列，已知该序列受 mTOR 酶调养，以促进卵白产生。
这项新的考虑发现蝾螈 mTOR 卵白具有高度明锐性---它含有一种基因改变，即序列推广，惟一在蝾螈和干系蝾螈目动物中智力看到。
Barna团队与加州大学旧金山分校的考虑东说念主员联接，进一步考虑蝾螈mTOR 与哺乳动物 mTOR 在结构上的各异。
在东说念主类和小鼠体内，惟一当养分多余时，mTOR（以及由此产生的卵白）才会激活。换句话说，哺乳动物细胞惟一在最好气象下才会使用 mTOR 制造卵白。但在蝾螈体内，在受伤导致细胞毁伤和许多分子被理会后，脱落养分的一丝涌入就足以让超明锐的mTOR转入活跃气象，开启制造新卵白的细胞工场。
Zhulyn说，“发现这种基因变化令东说念主震恐---mTOR是一种陈腐的酶，险些在悉数生物中齐是相似的。但在蝾螈身上，咱们看到了新序列的进化和改变它的基本特质的结构。”
当Barna和她的共事们用一种用于梗阻癌症中卵白产生和细胞分手的药物来阻断mTOR时，蝾螈不再不祥重新长出肢体。他们发现蝾螈mTOR对刺激（在这种情况下是毁伤）高出明锐，但并不比哺乳动物的mTOR更活跃。Barna说，这一丝很要道---过度活跃的mTOR与许多东说念主类癌症中的肿瘤助长考虑。她说，鉴于蝾螈mTOR并莫得推崇出过度活跃，这就不错诠释为什么蝾螈具有权臣的抗癌智商。
Barna说，还需要更多的考虑来探讨改变或刺激东说念主类的mTOR是否能改善伤口愈合或促进受损、患病器官的再生。
Barna说，“我合计，对于这种对mRNA翻译的严格边界若何竣事伤口愈合和组织再生，还有许多训导需要追想。在mRNA翻译和伤口愈合的基础生物学方面，还有一个全新的寰宇等着咱们去发现。”（生物谷 Bioon.com）
参考贵府：
Olena Zhulyn et al. Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration. Nature， 2023， doi:10.1038/s41586-023-06365-1.
Salamanders' regenerative potential might be driven by a specific protein variant. Nature， 2023， doi:10.1038/d41586-023-02111-9.
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